En hudcelle som udgangspunkt for et æg
Forskere fra Oregon Health & Science University har udviklet en metode til at fremstille menneskelige æg ud fra hudceller. Foreløbig er det kun et eksperiment, men det er allerede tydeligt, hvor radikalt det kan ændre behandlingen af barnløshed og vores forståelse af forældreskab.
Det hele begynder med en helt almindelig hudcelle. I dens kerne findes det komplette genetiske materiale fra et bestemt menneske. Forskerne udskærer denne kerne præcist og overfører den til en doneret oocyt, hvorfra donorens eget genetiske materiale er fjernet på forhånd.
Resultatet er en hybrid ægcelle med donorens cytoplasma og DNA fra hudcellen hos den pågældende person. Udfordringen er, at en sådan oocyt fra starten indeholder 46 kromosomer – altså det fulde sæt. En naturlig ægcelle har kun 23, fordi den efterfølgende skal forenes med 23 kromosomer fra en sædcelle.
Holdet udviklede derfor en kunstig metode til at tvinge cellen til at slippe af med halvdelen af sine kromosomer, så en befrugtning svarende til den naturlige bliver mulig.
Hvordan fungerer omdannelsen af en hudcelle til en oocyt
Til dette formål bruges en procedure kaldet mitomeiosis – en kombination af elementer fra den celledelingstype, der er typisk for vævsvækst (mitose), og den der fører til dannelse af kønsceller (meiose). Cellen bringes ind i en tilstand, hvor den opfører sig, som om den gennemgår den naturlige oocytdannelsesproces.
En central rolle i denne kunstige meiose spiller roskovitin – et stof der blokerer enzymer, som styrer celledelingscyklussen. Kombineret med elektroporation, altså et kort elektrisk impuls der midlertidigt åbner cellemembranen for bestemte molekyler, lykkes det at fremtvinge en atypisk form for celledeling.
Efter en sådan behandling vandrer en del af kromosomerne ind i strukturer der fungerer som såkaldte polærlegemer, mens der i cellen efterlades et sæt med reduceret kromosomantal. Hvis alt forløber som planlagt, bliver cellen haploid – dvs. den indeholder 23 kromosomer, ligesom en klassisk menneskelig oocyt.
Det næste trin er befrugtning ved hjælp af en standardteknik benyttet ved IVF – nemlig ICSI (injektion af en enkelt sædcelle direkte i ægget). På den måde kontrollerer forskerne, om den laboratorieproducerede oocyt overhovedet fungerer som en ægcelle, og om den kan igangsætte tidlig embryoudvikling.
Hvad er metodens aktuelle succesrate og risici
Set fra biologernes perspektiv udgør disse første resultater et stort skridt fremad. Fra patientens synspunkt er det stadig et meget fjernt perspektiv. Ud af 82 kunstigt fremstillede oocyter var det kun en lille andel, der gav anledning til embryoner, som overlevede til blastocyststadiet – altså cirka den sjette udviklingsdag.
Det er præcis på dette stadium, at embryoner normalt overføres til livmoderen under IVF-procedurer. Her lykkedes det at nå dette niveau hos ca. 9 procent af dem. Interessant nok dør mange embryoner også ved naturlig befrugtning eller klassisk IVF – normalt når kun 30 til 40 procent frem til blastocyststadiet.
Alle embryoner fremstillet fra oocyter med oprindelse i hudceller havde alvorlige kromosomale abnormiteter, der forhindrer videre sund udvikling. Oftest drejede det sig om fejlagtig fordeling af kromosomer mellem ægcellen og de strukturer, der fjerner det overskydende genetiske materiale.
Resultatet er aneuploidi – dvs. forkert antal kromosomer eller forkert parring af disse. I praksis har et sådant embryon ingen chance for at blive et sundt barn. Et yderligere problem er fraværet af den genetiske rekombination, der er typisk for naturlig meiose – altså udvekslingen af DNA-fragmenter mellem kromosompar. Denne proces forbedrer kvaliteten af afkommets gensæt.
Hvem kan i fremtiden drage nytte af denne metode
Hvis teknikken lykkes, vil listen over potentielle modtagere være meget lang. Det drejer sig primært om personer, som medicinen i dag tilbyder meget begrænsede muligheder for biologisk forældreskab.
- Kvinder efter kræftbehandling, hvor kemoterapi eller strålebehandling har ødelagt ægcellerne
- Personer med medfødt mangel på fungerende æggestokke
- Kvinder, hvis æggestoksreserve er opbrugt for tidligt
- Samme-kønnspar der ønsker et barn med begge partneres genetiske materiale
- Patienter efter knoglemarvstransplantation
- Unge kvinder med genetiske mutationer der påvirker frugtbarheden
I en sådan vision om fremtidens medicin ville en lille hudprøve være nok til at generere en oocyt med genetisk tilknytning til den pågældende person. For kvinder ville det betyde muligheden for at omgå donation af fremmede æg og bevare et fuldt genetisk bånd til barnet.
Det mest vidtgående scenarie vedrører mandlige par. Teoretisk er intet til hinder for at tage en hudcelle fra den ene partner, omdanne den til en oocyt og befrugte den med den andens sæd. Det er en helt ny konfiguration af forældreskab, som hverken juraen, medicinen eller etikken hidtil har stået over for.
Hvad er de næste skridt for holdet fra OHSU
Holdet fra Oregon Health & Science University arbejder nu på at opnå bedre kontrol over kromosomernes arrangement og fordeling under den kunstige meiose. Det handler både om kemien i de anvendte stoffer og om detaljerne i elektroporationsprotokollet samt varigheden af de enkelte faser.
Forskerne understreger, at der vil gå mindst flere år med intensiv forskning, før nogen kan tænke på at anvende denne teknik på klinikker for barnløshedsbehandling. Der er også behov for dyremodelforsøg og markant bredere sikkerhedsanalyser.
Forskerne samarbejder med embryologieksperter fra University of Cambridge og reproduktionslæger fra Mayo Clinic. Målet er at forstå, hvorfor fejl i kromosomfordelingen opstår, og hvordan korrekt genomimprinting kan sikres.
Forskerne tester forskellige koncentrationer af roskovitin og timing af de elektriske impulser. De eksperimenterer også med andre cellecyklusinhibitorer, eksempelvis reveromycin og purvalamin, for at finde ud af hvilken kombination der giver de bedste resultater.
Etiske dilemmaer og juridiske udfordringer ved den nye teknologi
Når forskere begynder at fremstille kønsceller fra celler, der oprindeligt ikke havde nogen reproduktiv funktion, begynder grænsen mellem almindeligt væv og et potentielt livs begyndelse at blive udvisket. En hudcelle, som nogen efterlader på et krus eller en tandbørste, er ikke længere bare biologisk affald.
Det rejser spørgsmålet om, hvem det reproduktive potentiale, der er indskrevet i kropsceller, tilhører, og hvor langt samtykket til brugen af det kan strække sig. Visse lande, som Australien, har meget restriktive regler for skabelse af embryoner i laboratoriet. Jurister advarer om, at sådanne eksperimenter kan berøre områder der formelt er forbudt, eftersom definitionen af, hvad der er en celle beregnet til forplantning, er under forandring.
Specialister i reproduktionsmedicin påpeger også nødvendigheden af gennemsigtighed i forskningen og meget streng kontrol. Det handler ikke kun om samfundsmæssigt samtykke, men også om sikkerheden for de fremtidige børn. Aneuploidi, fraværet af rekombination, mulige forstyrrelser i genomimprinting – alt dette kan afspejle sig i sygdomme, vi i dag ved meget lidt om.
Debatten begrænser sig ikke til tekniske spørgsmål. Selve begrebet familie baseret på genetiske bånd er under forandring. Et barn der stammer fra hudceller fra to mænd ville have en helt anderledes fordeling af arvede genomiske aftryk end et barn fra et klassisk par bestående af en kvinde og en mand.
Hvad bringer fremtidens reproduktionsmedicin
For mange mennesker lyder en sådan beskrivelse abstrakt – og det er nyttigt at se det som en meget avanceret form for omprogrammering af celler. Den nuværende biologi er allerede i stand til at omdanne eksempelvis hudceller til neuroner eller hjertemuskelceller ved at skabe stamceller og differentiere dem i den ønskede retning.
Skabelsen af oocyter fra hudceller er et yderligere skridt på denne vej, blot et langt mere samfundsmæssigt følsomt et. Denne gang handler det ikke om at reparere et organ hos en bestemt patient, men om at forme det genetiske materiale hos et fremtidigt menneske. Hvis denne forskningslinje udvikler sig, vil medicinen få et kraftfuldt redskab – muligheden for at genoprette frugtbarheden hos personer, der af forskellige årsager har mistet deres æg.
I pakken følger dog en mængde dilemmaer, som ingen enkel regulering vil kunne besvare. Fra praktiske sikkerhedsspørgsmål over spørgsmål om samtykke til brug af væv til spørgsmålet om, hvordan man definerer nærhed og genetisk tilknytning i familier, som nutidens lovgivning endnu ikke forudser.
