Kroppen kan “omprogrammeres” til selv at regulere blodsukkeret
Forskere fra et prestigefyldt amerikansk universitet har demonstreret, at organismen kan omstilles til igen selv at styre blodsukkerniveauet. I forsøg med laboratoriemus lykkedes det at genoprette normal blodglukose — uden daglige injektioner og uden vedvarende undertrykkelse af immunsystemet.
Det drejer sig om en ny tilgang til behandling af type 1-diabetes, som på lang sigt kan åbne døren for helt nye terapier hos mennesker. Ved transplantation af insulinproducerende celler er læger normalt nødt til at slå immunsystemet kraftigt ned. Patienten får nyt væv, men betaler prisen med en markant øget infektionsrisiko og andre alvorlige bivirkninger ved kronisk immunosuppression.
Holdet fra Stanford University valgte en anden vej
Biologen Seung Kim og hans team fra Stanford University forsøgte ikke at slukke for kroppens forsvar — de forsøgte i stedet at ombygge immunsystemet, så det ville acceptere de transplanterede celler. Forsøgene blev udført på mus, hvis bugspytkirtel havde stoppet insulinproduktionen som følge af en autoimmun reaktion, præcis som det sker hos mennesker med type 1-diabetes.
Hvad forskerne fra Stanford præcist gjorde
Den centrale idé var at skabe et såkaldt kimært immunsystem hos musene — et blandet system sammensat af celler fra både donor og modtager. Et sådant system har langt større chance for at acceptere et transplant uden autoimmun aggression.
Forskerne kombinerede tre elementer: antistoffer rettet mod udvalgte immunceller, en lav dosis stråling og lægemidlet baricitinib, som allerede er i brug til behandling af andre autoimmune sygdomme hos mennesker. Denne kombination forberedte musenes organismer på at modtage nye celler.
Efterfølgende fik dyrene donorens hæmatopoietiske stamceller, som gradvist begyndte at ombygge deres immunsystem. På den måde opstod der en hybrid forsvarsmekanisme med evne til at tolerere det transplanterede væv.
To eksperimenter med forskellige resultater
Forsøgene blev udført på NOD-mus, der spontant udvikler en autoimmun diabetes svarende til den menneskelige. Forskerne gennemførte to forsøgsserier med forskellige grupper af dyr.
Den første serie involverede mus i præ-diabetisk fase — altså inden blodsukkeret mistede kontrollen. Den anden serie arbejdede med mus, der allerede havde fuldt udviklet diabetes med markant forhøjet blodglukose.
I den første serie gennemgik dyrene en forberedende procedure og fik derefter donorens stamceller. Ingen af musene udviklede diabetes. Det signalerer, at et passende modificeret immunsystem kan stoppe den autoimmune proces, inden den ødelægger bugspytkirtlens celler.
I den anden serie modtog de allerede syge mus to ting simultant: hæmatopoietiske celler og en transplantation af Langerhans’ øer — de celleklynger, der producerer insulin. Hver mus med et kimært immunsystem genvandt et normalt blodglukoseniveau uden langvarig immunosuppressiv medicin.
Hvorfor baricitinib spiller en vigtig rolle i denne forskning
Baricitinib tilhører gruppen af JAK-hæmmere og anvendes allerede hos mennesker til behandling af blandt andet reumatoid artritis og andre autoimmune lidelser. Stoffet virker på de signalveje, der er ansvarlige for aktivering af immunceller.
I forbindelse med type 1-diabetes-forskning har det to væsentlige fordele. For det første er det allerede godkendt til brug hos mennesker, så dets sikkerhedsprofil er delvist veldokumenteret. For det andet kan det kombineres med andre metoder til immunmodifikation, hvilket protokollen anvendt på musene bekræftede.
Det betyder ikke en automatisk overførsel af terapien til mennesker, men det forkorter den formelle vej sammenlignet med et helt nyt stof. Læger og farmaceutiske selskaber har dermed adgang til et molekyle med dokumenterede egenskaber.
Særlig bemærkelsesværdigt er det, at der hos mus med kimær immunitet ikke blev observeret graft-versus-host-sygdom — en af de farligste komplikationer efter knoglemarvstransplantationer. Det øger metodens samlede sikkerhedsprofil betydeligt.
Hvad denne tilgang betyder for patienter med type 1-diabetes
Mennesker med denne form for diabetes lever i dag takket være insulin. Hverken de mest avancerede pumper eller glukosenasere fjerner årsagen til sygdommen — de hjælper blot med at holde den under kontrol. I baggrunden virker stadig en fjendtlig immunreaktion, der nedbryder de insulinproducerende celler.
Hvis en permanent omprogrammering af immunsystemet lykkes hos mennesker, åbner det for et scenarie med én enkelt celletransplantation og et endeligt farvel til daglige insulininjektioner. Men dertil er der meget langt — Stanford-forskningen vedrører foreløbig kun dyremodeller.
Mus reagerer anderledes på stråling, og dynamikken i deres diabetes ser forskellig ud. Mennesket er et langt mere komplekst system med anden kropsvægt, levetid og en række komorbiditeterne. Inden eventuelle forsøg på mennesker skal strålingsdoser, lægemiddelkombinationer og kriterier for patientudvælgelse finjusteres nøje.
Forskerne fra Stanford står desuden over for en række grundlæggende udfordringer:
- Mangel på menneskelige organ- og vævsdonorer
- Risiko for langsigtede bivirkninger ved stråling
- Individuel variation i patienters immunrespons
- Nødvendigheden af præcis timing af transplantationen
- Behov for standardisering af celleproduktionsprocesser
- Høje omkostninger ved personaliseret terapi
- Regulatoriske krav til kliniske forsøg
Hvordan forskerne planlægger at løse donorproblemet
Teamet fra Stanford arbejder sideløbende på at frigøre sig helt fra klassiske donorer. Idéen er at fremstille insulinproducerende celler ud fra pluripotente stamceller dyrket i laboratoriet.
En sådan tilgang har flere potentielle fordele. Den muliggør masseproduktion af celler og etableringen af en bank af Langerhans’ øer klar til brug. Teoretisk set åbner den også for muligheden for at modificere cellerne, så de er mindre synlige for et aggressivt immunsystem.
Andre forskergrupper følger en helt anden vej og eksperimenterer med at indkapsle betaceller i specialdesignede kapsler, der slipper glukose og insulin igennem, men blokerer immunceller. Det er en metode, der omgår immunproblemet — i modsætning til Stanford-tilgangen, som sigter mod en permanent dæmpning af den overdrevne immunreaktion.
Begrebet kimært immunsystem har allerede anvendelse inden for hæmatologi og onkologi. Ved knoglemarvstransplantationer tilstræber læger bevidst en tilstand, hvor donor- og modtager celler eksisterer side om side, fordi organismen da bedre tolererer transplantatet og i visse tilfælde bekæmper kræft mere effektivt.
Hvad denne forskning betyder for den aktuelle kliniske praksis
For patienter med type 1-diabetes ændrer denne publikation endnu ikke behandlingsmetoderne. Det er stadig grundforskning — om end meget inspirerende for læger og farmaceutiske selskaber. Men inden for medicinen for autoimmune sygdomme tegner der sig en vision om en terapi, der ikke blot dæmper symptomerne, men faktisk genopretter balancen i immunsystemet.
For dem, der følger nye terapier, kan den praktiske pointe være en øget bevidsthed om, at forskningens retning er ved at skifte. I stedet for blot at forfine insulinformer eller pumpeteknologi bliver det i stigende grad selve sygdomsårsagen — immunsystemets overdrevne aggression — der er målet. Hvis andre teams bekræfter Stanford-resultaterne i andre dyrearter, kan den skitserede strategi i fremtiden kombineres med genterapi og avanceret celleingeniørkunst.
